Регистрация лекарственных средств
Регистрация лекарственного препарата — самая длительная и дорогая разрешительная процедура из существующих. Она принципиально отличается от оценки соответствия по техническим регламентам: там подтверждается безопасность продукции, здесь оценивается соотношение пользы и риска на основании данных о качестве, доклинических и клинических исследований. Второе отличие — производство: препарат может быть выпущен только на площадке, соответствующей правилам надлежащей производственной практики, и это подтверждается инспекцией. Третье — переход на единый рынок Союза: регистрация по правилам ЕАЭС даёт признание во всех государствах-членах, но требует прохождения процедуры с участием референтного государства и государств признания. Разберём структуру процесса и то, где он чаще всего останавливается.
01
Виды препаратов и процедур
| Оригинальный препарат | Полное досье с собственными доклиническими и клиническими исследованиями |
| Воспроизведённый препарат (дженерик) | Досье с исследованием биоэквивалентности вместо полных клинических исследований |
| Биоаналог | Отдельная процедура со сравнительными исследованиями качества, доклиники и клиники |
| Препарат с хорошо изученным применением | Возможность библиографического досье при достаточности литературных данных |
| Комбинированный препарат | Требуется обоснование комбинации и её преимуществ |
| Препарат растительного происхождения | Особенности требований к сырью, стандартизации и доказательной базе |
| Гомеопатический препарат | Упрощённая процедура при соблюдении установленных условий |
| Орфанный препарат | Возможность ускоренной процедуры для препаратов от редких заболеваний |
02
Структура регистрационного досье
- Модуль I — административная информация: заявление, сведения о заявителе и производителе, проекты инструкции по применению и макетов упаковки, сведения о регистрации в других странах.
- Модуль II — резюме: обзоры и краткие изложения по качеству, доклиническим и клиническим данным.
- Модуль III — качество: сведения о действующем веществе и готовом препарате, производственный процесс, контроль качества, спецификации, валидация методик, стабильность.
- Модуль IV — доклинические исследования: фармакология, фармакокинетика, токсикология.
- Модуль V — клинические исследования: отчёты о проведённых исследованиях, данные по эффективности и безопасности.
- Для воспроизведённых препаратов модули IV и V сокращаются с заменой на исследование биоэквивалентности.
- Досье формируется в общем техническом документе установленного формата.
- Все документы представляются с переводом и в требуемой форме.
03
Модуль качества: где чаще всего проблемы
Модуль III — самая объёмная и самая уязвимая часть досье. Оценивается всё: происхождение и спецификация действующего вещества, наличие сертификата соответствия монографии фармакопеи или полного досье на субстанцию, описание производственного процесса с критическими параметрами, валидация аналитических методик, спецификации на выпуск и на срок годности, данные о примесях с их идентификацией и обоснованием допустимых уровней, результаты исследований стабильности в реальном времени и в ускоренном режиме. Типовые замечания экспертизы касаются именно этого модуля: недостаточная валидация методики определения примесей, необоснованные пределы содержания продуктов деградации, неполные данные о стабильности, отсутствие сведений о поставщике субстанции. Каждое замечание останавливает часы экспертизы до получения ответа, и накопление таких итераций превращает процедуру в многолетнюю.
04
Клинические исследования
- проводятся по разрешению уполномоченного органа на основании представленного протокола;
- требуется одобрение этического комитета;
- исследования проводятся в аккредитованных медицинских организациях;
- обязательно страхование жизни и здоровья пациентов, участвующих в исследовании;
- для воспроизведённых препаратов проводится исследование биоэквивалентности на здоровых добровольцах;
- исследования должны соответствовать правилам надлежащей клинической практики;
- данные подлежат проверке, возможна инспекция мест проведения исследований;
- исследования, проведённые за рубежом, принимаются при соответствии установленным требованиям;
- для отдельных категорий требуются локальные клинические данные.
05
Требования к производству
- Производственная площадка должна соответствовать правилам надлежащей производственной практики.
- Для зарубежных площадок требуется заключение о соответствии, выдаваемое по результатам инспекции.
- Инспекция проводится уполномоченным органом с выездом на площадку.
- Оцениваются система качества, помещения и оборудование, документация, персонал, валидация процессов, контроль качества.
- Особое внимание — целостности данных: записи должны быть достоверны, полны и прослеживаемы.
- Заключение выдаётся на конкретную площадку и на конкретные лекарственные формы.
- Смена площадки или расширение форм требует новой инспекции.
- Заключение имеет срок действия и подлежит подтверждению.
06
Процедуры в рамках единого рынка ЕАЭС
| Взаимное признание | Регистрация в референтном государстве с последующим признанием в государствах признания |
| Децентрализованная процедура | Одновременное рассмотрение в референтном государстве и в государствах признания |
| Референтное государство | Проводит основную экспертизу и готовит отчёт |
| Государства признания | Рассматривают отчёт и принимают решение о признании |
| Разногласия | Разрешаются через экспертный комитет |
| Результат | Регистрационное удостоверение, действующее в государствах, где пройдена процедура |
| Приведение в соответствие | Ранее зарегистрированные препараты приводятся в соответствие правилам Союза |
| Формат досье | Единые требования к структуре и содержанию во всех государствах-членах |
07
После регистрации
- внесение сведений в единый реестр зарегистрированных лекарственных средств;
- система фармаконадзора: сбор и анализ сведений о нежелательных реакциях;
- периодические отчёты по безопасности с установленной периодичностью;
- уполномоченное лицо по фармаконадзору с соответствующей квалификацией;
- внесение изменений в регистрационное досье при изменении процесса, спецификаций, площадки, инструкции;
- подтверждение регистрации по истечении установленного срока для препаратов с ограниченным сроком действия удостоверения;
- выборочный контроль качества серий уполномоченным органом;
- маркировка средствами идентификации и подача сведений в систему мониторинга движения препаратов;
- приостановление или отмена регистрации при выявлении рисков.
08
Типичные причины отказа и задержек
- недостаточная валидация аналитических методик в модуле качества;
- необоснованные пределы содержания примесей и продуктов деградации;
- неполные данные о стабильности, не покрывающие заявленный срок годности;
- отсутствие или недостаточность сведений о поставщике действующего вещества;
- несоответствие производственной площадки правилам надлежащей производственной практики;
- выявленные нарушения целостности данных при инспекции;
- результаты исследования биоэквивалентности за пределами установленных границ;
- клинические исследования проведены с отступлениями от правил надлежащей клинической практики;
- недостаточное обоснование комбинации компонентов;
- инструкция по применению не соответствует представленным данным;
- накопление итераций «замечание — ответ», растягивающее процедуру на годы.
09
Сроки и стоимость
| Разработка досье | От года и более для воспроизведённого препарата, существенно дольше для оригинального |
| Исследование биоэквивалентности | Несколько месяцев подготовки и проведения |
| Клинические исследования оригинального препарата | Годы |
| Инспекция производства | Месяцы с учётом планирования и подготовки площадки |
| Экспертиза досье | Установленные сроки, но останавливаются на время ответов на замечания |
| Общий срок | От полутора-двух лет для дженерика до многих лет для оригинального препарата |
| Стоимость | Несопоставима с оценкой соответствия по техническим регламентам: основные статьи — исследования и подготовка досье |
| Срок действия удостоверения | Устанавливается правилами; для отдельных категорий требуется подтверждение регистрации |
Частые вопросы
Чем регистрация лекарства отличается от сертификации?
Сертификация подтверждает соответствие продукции требованиям регламента. Регистрация оценивает соотношение пользы и риска на основании данных о качестве, доклинических и клинических исследований, и требует соответствия производства правилам надлежащей производственной практики.
Что такое регистрационное досье?
Комплект документов установленной структуры из пяти модулей: административная информация, резюме, качество, доклинические и клинические данные. Формируется в формате общего технического документа.
Нужны ли клинические исследования для дженерика?
Полный цикл — нет. Для воспроизведённого препарата ключевым элементом является исследование биоэквивалентности референтному препарату на здоровых добровольцах.
Обязательна ли инспекция производства?
Да. Требуется действующее заключение о соответствии площадки правилам надлежащей производственной практики на конкретные лекарственные формы. Без него регистрация невозможна.
Что даёт регистрация по правилам ЕАЭС?
Признание в государствах-членах, где пройдена процедура. Применяются процедуры взаимного признания или децентрализованная, с референтным государством и государствами признания.
Сколько это занимает?
От полутора-двух лет для воспроизведённого препарата при готовой доказательной базе до многих лет для оригинального. Основной источник задержек — итерации ответов на замечания экспертизы по модулю качества.